01
靶点：SLAMF6
应用：急性髓系白血病(AML)的潜在治疗靶点
来源：Aberrant expression of SLAMF6 constitutes a targetable immune escape mechanism in acute myeloid leukemia.Nat Cancer,2025 Nov
图源：10.1038/s43018-025-01054-6[1]
Nature Cancer发表了一篇研究，同时近期还有另一项研究分别在Nature和Nature Cancer发表，共同聚焦SLAMF6这一新兴免疫治疗靶点。该研究揭示急性髓系白血病(AML)细胞通过异常高表达SLAMF6抑制T细胞活化，形成免疫逃逸。SLAMF6在60%的AML患者白血病干细胞中高表达，但在正常造血干细胞不表达，是理想的治疗靶点。机制上，白血病细胞表面SLAMF6与T细胞表面SLAMF6形成同源二聚体，传递抑制信号使T细胞处于休眠状态。使用特异性抗体阻断后，T细胞被重新唤醒并高效杀伤白血病细胞，且无明显骨髓毒性。两项研究分别从实体瘤T细胞耗竭和血液肿瘤免疫逃逸两个角度，证实SLAMF6是继PD-1/PD-L1之后又一极具潜力的广谱免疫检查点。
02
靶点：LRP8
应用：黄热病毒感染的治疗
来源：LRP8 is a functional receptor for yellow fever virus.Nat Microbiol,2026 Apr
图源：10.1038/s41564-026-02278-7[2]
首都医学科学创新中心谭旭团队在Nature Microbiology发表了一篇研究，发现LRP8蛋白是黄热病毒感染人及多个物种的功能性受体。黄热病毒由蚊子传播，历史上曾深刻影响人类文明进程，虽然已有疫苗，但全球接种不足，新型疫苗和抗病毒药物研发仍具重要意义。该研究通过全基因组过表达筛选发现LRP8能显著促进黄热病毒感染，且这种促进作用具有特异性，对登革热、寨卡等近缘病毒无作用。LRP8可直接与病毒包膜蛋白结合介导入胞，其重组蛋白能中和病毒降低小鼠模型致死率，可开发为应急药物。研究还发现多个物种LRP8均能促进感染，解释了黄热病毒的跨物种传播能力。该发现为理解黄热病毒感染机制奠定基础，也为新型抗病毒药物开发开辟了途径。
03
靶点：FGF21
应用：为衰老相关认知障碍提供新靶点
来源：Acceleration of Lactate Uptake and Utilization Contributes to Neuroprotective Action of FGF21 Involved in Naturally Aging Mice.Aging Cell,2026 Mar
图源：10.1111/acel.70423[3]
Aging Cell发表了一篇研究，探讨FGF21是否通过加速大脑乳酸穿梭和利用改善衰老相关认知功能，并揭示其作用机制，为衰老相关认知障碍提供新靶点。该研究使用20月龄自然衰老小鼠，通过腹腔注射FGF21构建治疗模型，发现自然衰老小鼠脑中FGF21表达升高，乳酸穿梭加速。外源性给予FGF21可改善衰老导致的认知损伤，其机制是通过PI3K-mTOR信号通路增加细胞膜上单羧酸转运体2(MCT2)的表达，进一步加速乳酸穿梭，减少细胞外乳酸蓄积。研究证实，细胞外乳酸蓄积会通过HCA1受体阻碍PKA-CREB和MAPK信号通路激活，抑制即早基因Arc、c-Fos转录，加剧认知损伤。FGF21通过上调MCT2增强神经元对乳酸的摄取利用，改善脑能量代谢稳态，对抗氧化应激和神经元凋亡，最终改善学习记忆能力。
04
靶点：CLEC12B
应用：为NK细胞免疫治疗领域提供了新靶点
来源：Targeting NK cell CLEC12B enhances cancer immunotherapy.Nat Immunol,2026 Mar 17
图源：10.1038/s41590-026-02471-0[4]
中国科学技术大学孙成教授团队在Nature Immunology发表了一篇研究，系统鉴定了CLEC12B这一NK细胞免疫检查点，深入解析了其调控肿瘤免疫逃逸的分子机制，并开发了具有临床转化潜力的靶向纳米抗体，为NK细胞免疫治疗领域提供了新靶点与新策略。临床研究表明，CLEC12B在多种实体瘤的肿瘤浸润NK细胞中显著高表达，其表达水平与患者不良预后独立相关。机制上，脂蛋白脂肪酶(LPL)通过硫酸乙酰肝素蛋白多糖锚定在肿瘤细胞表面，与NK细胞表面CLEC12B结合后，通过胞内抑制性基序招募磷酸酶SHP-1，系统性抑制SYK/PI3K/AKT/S6活化通路，导致NK细胞分泌效应分子能力下降，促进肿瘤免疫逃逸。基于该机制开发的抗CLEC12B纳米抗体可有效阻断相互作用，逆转NK细胞耗竭，与PD-1抑制剂联合使用展现出强大协同抗肿瘤效应，为克服PD-1耐药提供了新策略。
05
靶点：CRLF1
应用：肥厚型心肌病的治疗
来源：CRLF1 drives hypertrophic cardiomyopathy independent of sarcomere mutation.Circulation,2026 Mar 17
图源：10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075290[5]
同济大学医学院陈义汉院士联合阜外医院宋雷教授团队在Circulation发表了一篇研究，首次揭示CRLF1是肥厚型心肌病的通用致病因子，为开发广谱靶向治疗药物提供了全新靶点。肥厚型心肌病是最常见的遗传性心脏病，也是年轻人猝死的主要原因，但约半数患者找不到已知致病基因突变，且不同突变患者临床表现差异显著，提示存在共同致病机制。研究通过多组学分析发现，无论患者携带何种基因突变，活化的心脏成纤维细胞分泌的CRLF1表达均显著升高。机制上，CRLF1结合心肌细胞表面LIFR，激活JAK1/2-STAT3信号通路，驱动心肌肥大。在动物模型中，成纤维细胞特异性敲除Crlf1或JAK抑制剂干预均能显著减轻心肌肥厚表型。循环CRLF1还可作为诊断生物标志物，其水平与室间隔厚度正相关。该发现实现了肥厚型心肌病研究从"每个突变一个药"到"靶向通路汇合点"的范式转变，为异质性疾病治疗开辟了新方向。
06
靶点：SLCO4C1
应用：代谢相关脂肪性肝病治疗的新靶点
来源：Hepatocyte SLCO4C1 is a cAMP uptake transporter for inhibiting lipogenesis and a therapeutic target for MASLD.Nat Commun,2026 Mar 13
图源：10.1038/s41467-026-70729-0[6]
陆军军医大学第一附属医院西南医院柴进团队联合中南大学湘雅三院刘怀政团队、重庆医科大学胡小蕾团队在Nature Communications发表了一篇研究，发现SLCO4C1是肝细胞cAMP的摄取转运蛋白，揭示其在抑制肝脏脂肪生成和限制代谢相关脂肪性肝病(MASLD)进展中的重要作用，为MASLD治疗提供了新靶点。研究发现MASLD患者和模型小鼠肝脏中SLCO4C1表达显著升高，全身性敲除Slco4c1小鼠在高脂高果糖高胆固醇饮食诱导下，出现更严重的肝脏脂肪变性和炎症，体重增加，血脂指标显著升高。机制上，SLCO4C1负责将细胞外cAMP转运进入肝细胞，cAMP激活PKA-CREB-SREBP1通路，最终抑制肝脏脂肪从头生成。FGF21通过ERK/MAPK-EGR1轴上调SLCO4C1表达，而SLCO4C1过表达或福斯克林增加胞内cAMP均可改善MASLD进展。该研究证实肝脏SLCO4C1是治疗MASLD的潜在新靶点，也为利用cAMP信号开发下一代MASLD疗法提供了概念框架。
07
靶点：ROCK2
应用：肝纤维化的治疗靶点
来源：Selective targeting of endothelial and perivascular angiocrine ROCK2 treats liver fibrosis.Cell,2026 Mar 06
图源：10.1016/j.cell.2026.02.001[7]
四川大学丁楅森、曹中炜联合中国医学科学院北京协和医学院王辰院士等团队在Cell发表了一篇研究，发现血管内皮细胞和血管周围肝星状细胞中ROCK2的上调会导致血管微环境功能障碍，并触发促纤维化血管旁分泌信号，证实ROCK2是肝纤维化可靶向治疗靶点。该研究通过转录组分析发现，纤维化肝脏中ROCK2在内皮细胞和肝星状细胞中特异性上调。多种细胞特异性敲除实验证实，只有内皮细胞和肝星状细胞中敲除ROCK2才能减轻肝纤维化，肝细胞或造血细胞敲除无明显效果。基于结构设计筛选得到高选择性ROCK2抑制剂TDI01，其对ROCK2的选择性是ROCK1的598倍，且具有良好药代动力学特性和低毒性。在小鼠、迷你猪多种肝纤维化模型中，TDI01能显著减轻纤维化程度，改善肝功能。临床试验初步结果显示，6例肝纤维化患者接受低剂量TDI01治疗后，多数患者肝脏硬度下降，部分患者纤维化指标和肝功能改善，未见严重不良事件。该研究确定了ROCK2作为肝纤维化治疗靶点，并开发了高选择性抑制剂TDI01，为肝纤维化患者提供了极具潜力的新治疗方案。
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参考文献：
[1]Aberrant expression of SLAMF6 constitutes a targetable immune escape mechanism in acute myeloid leukemia.Nat Cancer,2025 Nov
[2]LRP8 is a functional receptor for yellow fever virus.Nat Microbiol,2026 Apr
[3]Acceleration of Lactate Uptake and Utilization Contributes to Neuroprotective Action of FGF21 Involved in Naturally Aging Mice.Aging Cell,2026 Mar
[4]Targeting NK cell CLEC12B enhances cancer immunotherapy.Nat Immunol,2026 Mar 17
[5]CRLF1 drives hypertrophic cardiomyopathy independent of sarcomere mutation.Circulation,2026 Mar 17
[6]Hepatocyte SLCO4C1 is a cAMP uptake transporter for inhibiting lipogenesis and a therapeutic target for MASLD.Nat Commun,2026 Mar 13
[7]Selective targeting of endothelial and perivascular angiocrine ROCK2 treats liver fibrosis.Cell,2026 Mar 06
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